Гликогенная гепатопатия при СД1: клинический случай обратимого поражения печени

Гликогенная гепатопатия – редкое осложнение плохо контролируемого сахарного диабета (СД), особенно 1-го типа (СД1). Она проявляется гепатомегалией, болью в животе и повышением уровня печеночных ферментов.

Этиология и патогенез этого патологического состояния изучены недостаточно. Предположительно, основной механизм – избыточное накопление гликогена в гепатоцитах, в основном в результате резких колебаний уровня глюкозы и инсулина в крови.

Зачастую гликогенную гепатопатию диагностируют как неалкогольную жировую болезнь печени, которая проявляется сходными симптомами. Золотой стандарт диагностики в этом случае – биопсия печени.

На рисунке – нарушение обмена гликогена.

Пациентка, 14 лет. В последние 2 месяца предъявляла жалобы на боли в животе, преимущественно в эпигастральной области и правом подреберье, а также на тошноту и рвоту.

Из анамнеза больной. В 11 лет диагностировали СД1. В качестве лечения получала протаминовый инсулин, однако спустя 2 года лечение прекратили из-за тремора и слабости после инъекций. Далее ей вводили 10 единиц обычного инсулина 1 раз в день. С момента постановки диагноза девочка несколько раз попадала в больницу из-за гипергликемии и диабетического кетоацидоза.

Дифференциальные диагнозы на наличие аномальных печеночных ферментов включали: вирусный гепатит, болезнь Вильсона, аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, целиакию, заболевания, связанные с накоплением гликогена, дефицит альфа‐1 антитрипсина, медикаментозное повреждение печени, гликогенную гепатопатию и неалкогольную жировую болезнь печени.

Были предприняты диагностические шаги для изучения дифференциальных диагнозов.

Обследование пациентки

Осмотр. Общее физическое состояние хорошее, бодра, хорошо ориентируется во времени и пространстве, имеет нормальные жизненные показатели. Масса тела 45 кг, рост 153 см, индекс массы тела 19,2 кг/м2.  При осмотре брюшной полости обнаружены легкая болезненность в области живота и гепатомегалия с размером печени 26 см. Обследование на половое созревание полностью соответствовало возрасту пациентки. Признаков болезни Кушинга не обнаружено.

Биохимический анализ крови. Концентрация сахара в крови 430 мг/дл. Гемоглобин 9 г/дл (анемия), HbA1c 10,1%, повышение уровня печеночных ферментов ( (АСТ 499 ед/л, АЛТ 280 ед/л, щелочная фосфатаза 382 ед/л), высокий уровень триглицеридов (387 мг/дл). Показатели функции почек и щитовидной железы были в норме.

Анализы на вирусный гепатит, болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, целиакию, ВИЧ. Результаты отрицательные.

УЗИ брюшной полости. Гепатомегалия с нормальной эхограммой. При исследовании печени линейным зондом было обнаружено несколько небольших эхогенных узелков (рис. 1).

КТ брюшной полости. Для более детального изучения узловых образований, обнаруженных при УЗИ, пациентке выполнили трехфазную КТ брюшной полости, которая выявила гепатомегалию (268 мм) и диффузное увеличение плотности печени (76 по Хансфилду) без очагового поражения, аналогичного болезни накопления гликогена (рис. 2). Плотность печени не была уменьшена, поэтому жировую дистрофию печени исключили.

Биопсия печени. Умеренный стеатоз (преимущественно микровезикулярный), набухание гепатоцитов из-за накопления гликогена, сдавление синусоиды и положительная периодическая кислотная окраска по Шиффу (PAS) соответствовали диагнозу гликогенной гепетопатии. Также провели диастазное окрашивание – гликоген был расщеплен диастазой (рис. 3).

УЗИ брюшной полости. Выявлена гепатомегалия с нормальным эхо-сигналом. При исследовании печени линейным зондом было обнаружено несколько небольших эхогенных узелков.

КТ брюшной полости: А – без контрастирования, В – с контрастированием, показывающим гепатомегалию и диффузное увеличение плотности печени (при неконтрастной КТ) без очагового поражения.

микроскопическое исследование. Ткань печени состоит из набухших гепатоцитов с бледной цитоплазмой и уплотненными синусоидами (А – среднее увеличение, В – большое увеличение). Окрашивание периодической кислотой Шиффа выявляет гликоген в гепатоцитах (C – среднее увеличение), который расщепляется окрашиванием (D – малое увеличение).

После госпитализации врачи изменили режим введения инсулина, назначив аналоги инсулина быстрого и длительного действия для более точного контроля артериального давления. Однако несмотря на изменение лечебной тактики у девочки по‐прежнему периодически наблюдали необъяснимые эпизоды гипо‐ и гипергликемии. В связи с этим введение инсулина длительного действия сначала снизили, а затем прекратили. Однако пациентка по-прежнему испытывала гипогликемию.

После полной отмены инсулина измерили уровни инсулина и С‐пептида в сыворотке крови во время одного эпизода гипогликемии. Высокий уровень инсулина (25,9 мкМЕ/мл) и низкий уровень С‐пептида (0,9 нг/дл) были совместимы с введением экзогенного инсулина, но пациентка отказалась принимать инсулин.

После консультации с психиатром было установлено, что девочка страдала от сильной тревоги и депрессии после развода родителей, что привело к несоблюдению режима лечения. Она принимала больше или меньше инсулина, что приводило к чередованию гипогликемии и гипергликемического синдрома.

После консультации с психиатром пациентка прошла курс психотерапии и после нескольких бесед со специалистом согласилась соблюдать предписанный режим. Наконец, уровень глюкозы в плазме крови был взят под контроль и в течение 3 недель постепенно вернулся к норме. 

Контроль через 3 месяца. Лабораторные анализы, в том числе показатели печеночных ферментов, были в пределах нормы, на УЗИ – размер печени составил 133 мм без каких‐либо отклонений от нормы. Все клинические симптомы, включая тошноту, рвоту и боль в животе, прошли.

Выводы. Гликогенная гепатопатия может возникать исключительно при плохо контролируемом СД. Его проявления варьируются от бессимптомного течения до жалоб на боль в животе, тошноту и рвоту.

Точный механизм избыточного накопления гликогена при этом патологическом состоянии еще предстоит установить. Однако в качестве основного виновника был предложен высокий уровень глюкозы и последующие сверхфизиологические дозы инсулина.

После приема пищи избыток глюкозы поглощается гепатоцитами и фосфорилируется с помощью фермента глюкокиназы с образованием глюкозо‐6 фосфата (G6P). G6P задерживается в гепатоцитах, и высокий уровень инсулина, который обычно вводят при гипергликемии, активирует фермент гликогенсинтазу, который преобразует G6P в гликоген, запасенную форму глюкозы. После этого гликоген расщепляется под действием гликогенфосфорилазы. Высокий уровень глюкозы в присутствии высокого уровня инсулина при плохом гликемическом контроле снижает активность гликогенфосфорилазы, что приводит к дальнейшему накоплению гликогена.

При улучшении гликемического контроля после введения аналогов инсулина гликогенную гепатопатию наблюдают редко. Пациентка из описанного клинического случая использовала протаминовый и обычный инсулин для контроля уровня глюкозы в крови, но по неясным причинам (возможно, из-за травмы, вызванной разводом родителей) она вводила слишком много препарата.

У всех пациентов с абдоминальными проявлениями и повышенным уровнем печеночных ферментов перед постановкой диагноза гликогенной гепатопатии следует исключить другие дифференциальные диагнозы, особенно неалкогольную жировую болезнь печени из-за сходства клинической картины и результатов визуализации.

Повышение уровня сахара в крови обратимо. Контроль гликемии считают основой лечения, и в большинстве случаев клинических и биохимических улучшений достигают в течение 2-14 недель. У нашей пациентки полной ремиссии клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей достигли в течение 3 недель.