О современных подходах к лечению острых лимфобластных лейкозов у взрослых, актуальных протоколах и их долгосрочных результатах рассказала Ольга Александровна Алёшина, к.м.н., врач-гематолог, заведующий отделом клеточной и иммунной терапии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.
Эксперт подробно разобрала новые препараты, таргетную терапию, особенности трансплантаций и ответила на прикладные вопросы слушателей.
Классификация
В последнее время она претерпела небольшие изменения, но важно появление новых подтипов, которые позволяют выделить молекулярное исследование.
Новое в классификации: ETV6-RUNX1-like features и TCF3:HLF fusion. Они не связаны с определённой транслокацией. Эти подтипы выделяют на основании того, что после молекулярных исследований стало понятно, что данные варианты ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.
Если говорить об острых лимфобластных лейкозах у взрослых, известно, что больше половины пациентов относятся исходно к группе высокого риска рецидива, то есть к неблагоприятной группе. Четверть пациентов относится к благоприятной группе.
Эти молекулярные исследования - разделения на группы, абсолютно ассоциированы с прогнозом. Поэтому выделяют в классификацию всё новые варианты, зачастую те, которые рутинно, клинически врачи не могут выделять на основании простых каких-то исследований.
Исследования
Выше на рисунке представлено исследование, которое показывает, что учёные пытаются выделить много прогностических факторов, в т.ч. простых, например, расовая принадлежность, которая тоже ассоциируются с неким прогнозом.
Если копнуть глубже в это исследование, то будет видно, что не просто раса зависит и влияет на прогноз, а всё уходит в молекулярные особенности заболеваний.
Например, у африканских американцев, чаще встречаются Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы, которые ассоциированы с определенными молекулярными особенностями, и это уже влияет непосредственно на прогноз.
Острые лимфобластные лейкозы— это большая группа, которая объединяет в себе различные молекулярные варианты этого заболевания.
Важно! Рутинный маркёр, который мог бы предсказывать прогноз на стандартную химиотерапию, найден.
Это минимальная остаточная болезнь, которая может определяться с помощью таких простых методов, как иммунофенотипирование или более сложных молекулярных методов.
Рисунок выше демонстрирует проведенный анализ, который показал, что у детей и у взрослых после проведения индукционной терапии, после консолидации или перед аллогенной трансплантацией или после неё, определение MRD ассоциировано с дальнейшим неблагоприятным прогнозом и рецидивом заболевания.
То есть недостижение полностью редукции опухолевого клона - это плохой признак, на него сейчас ориентируются.
Протоколы лечения ОЛЛ
В российской исследовательской группе использовали и изучали значение МОБ, персистенцию МОБ на наших протоколах.
В Российской Федерации наиболее часто применимы протоколы для терапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых:
- исследовательский протокол ОЛЛ-2009,
- протокол ОЛЛ-2016.
Различия протоколов
В протокол ОЛЛ-2009, который был разработан в 2009 году, входила классическая педиатрическая схема с индукцией, классическими препаратами, и консолидацией в дальнейшем, включая, в том числе высокодозные блоки консолидации.
Основными препаратами в терапии являются: меркаптопурин, препараты аспарагиназы цитарабин. В протокол ОЛЛ-2009 входили, в том числе, высокодозные курсы с цитарабином и метотрексатом. Это такой педиатрический подход.
Отличие наших российских протоколов для взрослых состоит в том, что они нацелены на уменьшение интенсивности, на редукцию доз, но при этом непрерывность терапии. Это принцип, который заложен в обоих протоколах.
Позднее был разработан протокол ОЛЛ-2016. Его особенность заключается в том, что все основные компоненты терапии, в том числе аспарагиназа, сохранены. Но при этом постарались уйти от высокодозной консолидации, с которой были связаны летальность и повышенная инфекционная опасность.
Этот протокол изучал необходимость высокодозной консолидации для Т-клеточных ОЛЛ в виде аутологичной трансплантации и роль персистенции минимальной остаточной болезни. По итогу, несмотря на то, что уменьшили интенсивность подхода, ушли от этих высоких доз, долгосрочные результаты обоих протоколов были абсолютно сопоставимые.
То есть таким образом доказали, что действительно для взрослых больных не так важно это высокое применение высоких доз метотрексата, высоких доз цитарабина. Важно именно сохранение интенсивности терапии, включение всех необходимых препаратов, в том числе аспарагиназы, той дозы, которую предполагает протокол.
Важно! Даже, если было необходимо менять в связи с ситуацией последовательность курсов, самое главное - всё равно в дальнейшем объём всех химиопрепаратов вводился.
Т.е., если у пациента развился, например, тромбоз и препараты аспарагиназа было необходимо отложить, то в последующем на следующих курсах эти препараты возможно было доввести, тем самым сохранив объём необходимой химиотерапии.
Поиск маркера
Активно искали тот уникальный маркёр, который мог бы разделить пациентов на группы высокого риска и низкого риска, в том числе для решения вопроса о необходимости аллогенной трансплантации. Потому что в российских протоколах подразумевают достаточно низкую частоту выполнения аллогенных трансплантаций, она не превышает 7% только для группы высокого риска.
И поиск такого уникального маркёра риска был совершенно необходим. И он был найден.
На рисунке выше видно, что при анализе как в группе пациентов с б-клеточными острыми лимфобластными гликозами, так и Т-клеточными острыми лимфобластными глюкозами персистенция минимальная остаточной болезни является абсолютно стратифицирующим фактором риска, то есть разделяет на группы пациентов с благоприятным прогнозом и неблагоприятным прогнозом.
Факторы риска
Когда провели мультифакторный анализ эти данные были подтверждены как для группы Б-клеточных острых лимфобластных лейкозов, так и Т-клеточных. Персистенция МОБ влияет и на общую выживаемость, и на безрецидивную выживаемость.
Также были найдены такие общеизвестные факторы:
- цитогенетическая группа риска для Б-клеточных ОЛЛ,
- вариант ETP-ОЛЛ, - очень ранний вариант Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов, который также является достоверно значимым и определяет группы высокого риска.
Вероятность развития рецидива всё равно сохраняется и составляет порядка 35—40%, в частности, для Б-клеточных ОЛЛ, это фактически треть больных, несмотря на все подходы терапии.
Важно! При неэффективности первой линии дальнейшая эффективность терапии крайне неблагоприятна.
Данные иностранных коллег показывают, что как при Т-ОЛЛ и при В-ОЛЛ терапия рецидива — это сложная задача, и выживаемость больных в долгосрочных перспективах очень неперспективная.
Данные нашего исследования также показали, что пациенты с ранними рецидивами — это совсем неблагоприятная группа. Мы видим, что у пациентов с более поздними рецидивами имеются лучшие результаты, и тут выживаемость около 30% пациентов долгосрочных результатов.
Более подробно о современных подходах к лечению ОЛЛ у взрослых смотрите в видеолекции эксперта.